受体家族

受体家族是一类功能结构域相似而在细微的部位有所差别 ephrins家族。ephrins家族是迄今所知的最大的生长因子受体家族——受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体。一系列的实验表明ephrinB2不仅是一个受体的配体,同时也是一个信号受体;是血管发生的关键基因之一。

selectin家族最初被称为外源凝集素细胞粘附分子家族(lectin cell adhesion molecule family,LEC-CAM family).selectin是由select和lectin两词合并而来,国内尚无统一译法,选择凝集素一词似较为妥当。

(一)selectin分子的基本结构

selectin分子为Ⅰ型穿膜的糖蛋白,可分为胞膜外区、穿膜区和胞浆区。selectin家族各成员胞膜外部分有较高的同源性,结构类似,均由三个结构域构成。(1)其外侧氨基端(约120个氨基酸残基)为钙离子依赖的C型外源凝集素结构域(calcium dependent lectin domain),可以结合碳水化合物基团,是selectin分子的配体结合部位;(2)紧邻外源凝集素结构域是表皮生长因子样结构域(epidermal growth factor-like domain),约含35个氨基酸残基,EGF样结构域虽不直接参加配体的结合,但对维持selectin分子的构型是必需的;(3)近胞膜部分是数个由约60个氨基酸残基构成的补体调节蛋白(complement regulatory protein)重复序列或称为补体结合蛋白(complement binding protein)重复序列,它们与补体受体(如CR1、CR2等)和C4结合蛋白(C4bp)等结构同源。各种selectin分子的穿膜区和胞浆区没有同源性。selectin分子的胞浆区与细胞内骨架相联,去除胞浆部分的selectin分子虽仍可结合相应配体,却失去其介导细胞间粘附的作用。

(二)selectin家族的组成

已发现selectin家族中有三个成员:L-selectin、P-selectin和E-selectin,L、P和E分别表示leukocyte,platelet和endothelium,是最初发现相应selectin分子的三种细胞,故得名。

(三)selectin分子识别的配体

与其它粘附分子不同,selectin分子识别的配体都是一些寡糖基团。对于这种特殊的受体一配体结合的研究主要采用以下几种方法:(1)抗寡糖决定簇特异性单克隆抗体阻断试验;(2)外源性寡糖分子阻断试验;(3)纯化的内源性寡糖结合试验;(4)特异糖基转移酶改变相应寡糖结构后其结合能力的改变。在研究中可同时采用不同的实验方法从不同的角度分析以期获得正确的结论。迄今为止发现的selectin分子的配体都是具有唾液酸化的路易斯寡糖(Sialyl-Lewis)或类似结构的分子。与蛋白质分子抗原不同,直接决定细胞表面某种寡糖表达的因素是与某些特定的糖基转移酶或碳水化合物修饰酶的作用有关,这些酶的作用可能与细胞的生长与代谢状态有着密切的关联。一种寡糖基团可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上,并分布于多种细胞表面,因此selectin分子的配体在体内的分布较为广泛。如CD15分子可存在于LFA-1、Mac-1 、CR1等不同的糖蛋白分子上,白细胞、血管内皮细胞、某些肿瘤细胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有selectin分子识别的碳水化合物基团。

selectin分子对寡糖结构识别的特异性是相对的,它往往可以结合与其特异配体结构类似的寡糖,只是结合的亲和力较低。如P-selectin不仅可以结合CD15分子(lacto-N-fucopen-taose,LNFⅢ的一种异构体LNFⅡ。

造血细胞因子受体超家族(haemopoietic cytokine receptor superfamily)又称细胞因子受体家族(cytokine receptor family),可分为红细胞生成素受体超家族(erythropoietin receptor superfamily, ERS)和干扰素受体家族(interferon receptor family)。?

1. ERS

ERS所有成员胞膜外区与红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 受胞膜外区体在氨基酸序列上有较高的同源性,分子结构上也有较大的相似性,故得名。?

(1)ERS的成员:属于ERS的成员有EPOR、血小板生成素R、IL-2Rβ链(CD122)、IL-2Rγ链、IL-3Rα链(CD123)、IL-3Rβ、IL-4R(CDw124)、IL-5Rα链、IL-5Rβ、IL-6α链(CD126)、gp130(CDw130)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-12 40kDa亚单位、G-CSFR、GM-CSFRα链、GM-CSFRβ链、LIFR、CNTFR等,此外,某些激素如生长激素受体(GRHR)和促乳素受体(PRLR)亦属于ERS。?

(2)ERS的结构特征:红细胞生成素受体超家族成员在胞膜外与配体结合部位有一个约含210氨基酸残基的特征性同源区域,主要特点有:① 同源区靠近N端有4个高度保守的半胱氨酸残基Cys1、Cys2、Cys3、Cys4和1个保守的色氨酸,Cys1与Cys2之间、 Cys3与Cys4之间形成两个二硫键。②同源区靠近细胞膜处,约在细胞膜外18~22氨基酸基处有一个色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序,所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序,其生物学功能尚不明了。IL-3Rα链、IL-3Rβ链、GM-CSFRβ链、LIFR具有两个ERS结构域,其中GM-CSFRβ链第一个ERS结构中有一个类似WSXWS基序,即为脯氨酸-丝氨酸-赖氨酸-色氨酸-丝氨酸(PSKWS)基序。1994年Hilton等合成WSXWS基序相应的寡核苷酸为探针,从成鼠肝cDNA文库中克隆小鼠IL-11受体α链cDNA获得成功。IL-6Rα链和gp130以及G-CSFR N端有一个IGSF结构。IL-7R靠近N端侧的部位只有Cys1和Cys3,与其它成员相比,缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸残基。IL-12 40kDa亚单位有ERS的同源结构,但为非膜结合的,而且与IL-12另一35kDa亚单位通过二硫键形成异源双体。GM-CSFR N端在ERS结构域外侧还有一段含96氨基酸残基的多肽。生长激素受体缺乏WSXWS基序。一个典型的ERS中可以看作由2个Ⅲ型纤维粘连素组成,每个Ⅲ型纤维粘连素结构域由7股反平行β折叠股形成一个桶状结构,两个桶状结构之间的槽是配体结合的部位。除了小鼠IL-4R与GHR间无明显的进化同源关系外,该家族中大多数受体胞膜外保守区域有明显的进化同源性,这种同源性的程度与IGSF成员间相似。EPO R似乎与其它家族成员有较高的同源性,在进化上可能处于主导的地位。ERS的胞浆区长度不一,从54个氨基酸残基到568个氨基酸残基,除IL-2Rβ链与EPOR之间胞浆区有一定同源性外,其它成员在胞浆区未见明显的同源性。ERS成员胞浆区本身均不具备PTK结构,其信号传递的途径和机理也有所不同。IL-2Rβ链胞浆区的酸性区与胞浆中酪氨酸激酶相关联,富含丝氨酸区与非激酶依赖途径有关。IL-2Rγ链胞浆区具有SH2结构,参与信号传递。细胞浆中的PTK和PKC可能参与IL-4R介导的信号传递。gp130胞浆区丝氨酸富含区以及酪氨酸磷酸化与gp130介导的信号转导有关。此外,酪氨酸磷酸化与IL-7R、GM-CSFRβ链、IL-3Rβ链、IL-5Rβ链介导的信号转导有关。?

根据ERS胞膜外结构特点,可分为以下四种类型:

(a) 1个ERS结构域的穿膜受体,包括IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EPOR;

(b) 2个ERS结构域的穿膜受体,包括LIFR、KH97、AIC2A、AIC2B;

(c) N端有1个IGSF结构域和1个ERS结构域的穿膜受体,包括IL-6R、IL-11R(?)、G-CSFR和gp130;

(d)N端1个IGSF结构域和1个ERS结构域GPI连接的受体,如CNTFR。

2. 干扰素受体家族

属于这一家族的成员有IFN-α/βR、IFN-γR和组织因子(TF)(为凝固蛋白酶因子Ⅶ的细胞膜受体),其结构与红细胞生成素受体家族相似,但N端只含有两个保守性的Cys,两个Cys之间有7个氨基酸。近膜处也有两个保守的Cys, 两个Cys之间间隔有20~22个氨基酸。IFN-α/βR由两个上述的结构域所组成。

表面受体超家族(surface receptor superfamilies)

根据表面受体进行信号转导的方式将受体分为三大类,若根据表面受体与质膜的结合方式在可分为单次跨膜、7次跨膜和多亚单位跨膜等三个家族。

酶联受体,如酪氨酸蛋白激酶受体和鸟苷环化酶受体等都属于单次跨膜(single-pass receptor)受体,它们的多肽链上只有一个跨膜的α螺旋。第二类是7次跨膜受体(seven-pass receptor),这类受体的多肽链中有7个跨膜α螺旋区,如肾上腺素受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体、促甲状腺素受体、黄体生成素受体等都是7次跨膜受体,此类受体在信号转导中全部同G蛋白偶联。第三类是由多个亚基共同组装成的受体(multisubunit receptor),如前面讨论过的烟碱样乙酰胆碱受体。受体与膜结合方式的差异决定着它们参与细胞通讯方式的不同。

相关词汇