沙奎那韦

沙奎那韦(Saquinavir),别名双喹纳韦、沙奎那维、沙喹那韦,是一种白色或类白色微吸水粉末的化学品。化学名称N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[(叔丁基氨基)甲酰]八氢-2(1H)-异喹啉基]-2-羟基-1-苄基丙基]-2-[(2-喹啉甲酰)氨基]-丁二酰胺,分子式为C38H50N6O5 ,分子量为670.84100 。沙奎那韦为蛋白酶抑制剂,临床上主要用于与其他抗逆转录病毒药物联用,治疗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

中文名称:沙喹那韦

中文别名:沙奎那韦; 沙奎那韦; N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[(叔丁基氨基)甲酰]八氢-2(1H)-异喹啉基]-2-羟基-1-苄基丙基]-2-[(2-喹啉甲酰)氨基]-丁二酰胺;

英文名称:saquinavir

英文别名:2-[[2-METHYL-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]AMINO]PYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID; SAGUINAVIR; (2S)-N-[(2S,3R)-4-[(3S)-3-(tert-butylcarbamoyl)-decahydroisoquinolin-2-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-(quinolin-2-ylformamido)butanediamide; Saquinavir; Ro 31-8959/000;

CAS号:127779-20-8

分子式:C38H50N6O5

化学结构:

分子量:670.84100

精确质量:670.38400

PSA:166.75000

LogP:4.90330

密度:1.211 g/cm

熔点:91.5ºC

沸点:1015ºC at 760 mmHg

闪点:567.7ºC

折射率:1.598

蒸汽压:0mmHg at 25°C

在HIV感染的细胞中,HIV蛋白酶特异性地裂解病毒前体蛋白,使感染性病毒颗粒能最终形成。这些病毒前体蛋白存在分解位点,只能被HIV和其密切相关病毒的蛋白酶识别。沙奎那韦是一种类肽,结构上模拟这型分解位点。因此,沙奎那韦与HIV-1和2蛋白酶的活性部位恰好可以紧密结合,体外显示可逆和选择性抑制蛋白酶的活性,而较人类蛋白酶的亲和力大约低50,000倍 。

与核苷类似物(齐多夫定等)不同,沙奎那韦直接作用于病毒靶酶,不需经代谢激活,对静止细胞也有潜在作用。在10-10摩尔/升浓度下,沙奎那韦对淋巴母细胞株和单核细胞株以及被实验室病毒株或临床分离的HIV-1感染的淋巴细胞和单核细胞的起始培养有作用。

实验室细胞培养结果显示,沙奎那韦在与其他逆转录酶抑制剂(包括AZT(齐多夫定)、ddc(扎西他滨)、ddI(去羟肌苷)进行两联或三联治疗HIV-1感染时,有附加的协同抗病毒作用,但毒性并不增加 。

耐药性:通过增加药物浓度的体外广泛传代,选择出对沙奎那韦耐药的HIV毒株。分析这些毒株蛋白酶氨基酸序列,发现48位上由甘氨酸替代成缬氨酸(G48V),90位上由亮氨酸替代成蛋氨酸(L90M)。48V突变可以降低HIV-1的复制能力。

临床研究中,研究了病毒在培养中药物敏感性的变化(表型耐药)和蛋白酶氨基酸序列(基因型耐药)的变化。在用沙奎那韦治疗并产生耐药的病人中,分离到两种蛋白酶突变株(L90M和G48V,前者为主,两者同时发生少见)。一组I/II期临床试验的病人,联合使用核苷类似物(ddc和/或AZT)治疗,一年内基因型耐药的发生率大约是38%(39例中有15例)。与沙奎那韦治疗有关的表型和基因型改变的临床意义尚不清楚。

在III期临床试验NV14526和SV14604中,沙奎那韦联合ddc(有/无AZT)治疗1年的病例,L90M发生率≤20%,治疗24周(2/81例)和48(2/75例)周后,G48V的发生率大约是2~3%。沙奎那韦单药治疗时,以上替代现象的发生似乎与病毒复发相关(12/13例)。不过,仅有少数复发病例(6/22例)存在替代突变。

与其他抗逆转录病毒药物的交叉耐药性:沙奎那韦与逆转录酶抑制剂的交叉耐药不多,因为两者的靶酶不同。对AZT耐药的HIV分离株对沙奎那韦仍敏感,相反,对沙奎那韦耐药的毒株对AZT仍敏感。一项病毒对蛋白酶抑制剂的(沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安泼那韦)敏感性研究中,从37例患者中分离到41株病毒,这些病人分别用沙奎那韦和/或核苷类似物RT抑制剂治疗20~147周。其中,22株对沙奎那韦耐药。这些病人中27%(6/22例)对其他抑制剂无交叉耐药,8%(4/22例)显示广泛交叉耐药。沙奎那韦治疗会出现独特、持续的病毒突变型 。

经治疗和未经治疗的HIV-1感染者,在沙奎那韦与ddc和/或AZT联合治疗后,用生物学标记(CD4细胞计数和血浆RNA)来评估其临床的转归。

在NV14256研究中,先用AZT治疗病人(CD4细胞在50与300/立方毫米间),然后用沙奎那韦联合ddc治疗,与单用ddc比较,联合治疗延长了第一次AIDS患者出现合并症状或死亡的时间。

联合治疗可以使AIDS合并症或垂危状态的危险性减少53%,死亡率减少72%。这与治疗18个月后AIDS合并症或死亡率由29.4%降至16.0%是相符的;同样,单纯死亡率由8.6%降至4.1%。在3个治疗组中,平均疗程为11~13个月,平均随访时间是17个月。

该研究中,所有治疗组CD4细胞基线计数平均为156~176/立方毫米。16周后(DAVG16),沙奎那韦联合ddc治疗组CD4细胞增加26/立方毫米,血浆病毒载量减少0.6log10RNA拷贝/毫升。16周时,CD4细胞平均值增加47/立方毫米。12周时,血浆病毒载量平均值降低0.7log10RNA拷贝/毫升。

SV14604是随机、多中心、双盲、Ⅲ期、平行研究,比较AZT+ddc、沙奎那韦+AZT和沙奎那韦+AZT+ddc三者对于未经治疗或最少治疗的HIV感染者的疗效。第四组是AZT单纯用药,该组被中止,病人转至沙奎那韦+AZT+ddc组,组成“延迟的”三联治疗组。总共3485例患者纳入治疗,并有随访资料(ITT人群)。三组间CD4细胞和HIV RNA基线平均值分别为199~204/立方毫米和5.0~5.1log10拷贝/毫升。平均治疗时间约14个月,对AIDS合并症和死亡者随访的平均随访时间约为17个月。

沙奎那韦+AZT+ddc治疗组,出现第一次AIDS合并症或死亡的例数是76,比AZT+ddc治疗组142例明显减少(P=0.0001)。比较一开始就用沙奎那韦+AZT+ddc三联治疗与延迟的三联治疗,显示前者发生AIDS合并症或死亡共76例,后者116例(P=0.001),有明显差别。

三联治疗组患者CD4细胞计数较基线水平升高为71/立方毫米,比AZT+ddc二联治疗组升高(40/立方毫米)为明显。相应的,前者血浆基线HIV RNA下降(-1.5log10拷贝/毫升)比后者(-1.1log10拷贝/毫升)更明显。48周后,两个治疗组CD4细胞和HIV RNA变化的差异有统计学意义(P=0.0001)。

沙奎那韦单药治疗仅显示出有限、短暂的抗病毒活性。因此,沙奎那韦必须与其他抗逆转录病毒药合用 。

健康志愿者,单次口服600毫克沙奎那韦,空腹状态下,吸收程度(用AUC来反映)为24毫微克.小时/毫升(CV33%),但在进食一顿丰富的早餐后(48克蛋白质、60克碳水化合物、57克脂肪;1006kcal热量)后,最大吸收为161毫微克/毫升(CV35%)。食物将达峰时间由2.4小时延长至3.8小时。相应的,平均血浆浓度可从3.0毫微克/毫升增加至35.5毫微克/毫升。食物的作用可持续2小时。因此,沙奎那韦应在餐后2小时内服用。

8个健康志愿者,饱餐早饭后,单次服用沙奎那韦600毫克(3x200毫克),绝对生物利用度平均为4%(范围是1~9%)。有限的生物利用度可能与吸收不完全和广泛的首过代谢有关。与食物同服可以增加生物利用度,但胃液pH值的作用并不重要。

餐后多次服用沙奎那韦(25~600毫克,每日三次),同按比例增加24倍药物剂量相比,其暴露量增大50倍。HIV感染者多次服药(600毫克,每日三次),其稳态的AUC药物浓度-时间曲线比单次服药增加2.5倍(95%CI1.6至3.8)。

HIV感染者,餐后或在进食小吃后服沙奎那韦(600毫克,每日三次),其AUC和Cmax是接受同样剂量沙奎那韦健康志愿者的两倍(见下)。

患者、健康志愿者的平均AUC(%CV)和Cmax

AUC8(剂量间隔)ng.h/ml Cmax ng/ml

健康志愿者(n=6) 359.0(46) 90.39(49)

患者(n=113) 757.2(84) 253.3(99)

HIV阳性患者胃肠道吸收并不受腹泻的影响,用沙奎那韦也不引起腹泻。

沙奎那韦是MDR1多种药物转运的底物(P-糖蛋白,P-gp) 。

沙奎那韦广泛分布在组织内。静脉注射沙奎那韦12毫克后,稳态分布容积是700升(CV39%)。沙奎那韦的蛋白结合率(约为98%)高,在15~700毫微克/毫升浓度范围内不受影响。2例接受沙奎那韦(600毫克,每日三次)的患者,其脑脊液中的沙奎那韦浓度与相应血浆浓度比(量很少),可以忽略。

用人肝微粒体进行的体外研究显示,90%以上的沙奎那韦是在肝脏由细胞色素P450介导的特异同工酶CYP3A4代谢的。根据体外试验的结果,沙奎那韦可快速代谢为单体和去羟基化无活性化合物。以14C标记的沙奎那韦600毫克口服(n=8),进行的质量平衡试验显示,服药4天后,8例粪便和尿液中的放射性分别是88%和1%;而4例静脉注射14C标记的沙奎那韦10.5毫克后,粪便和尿中的放射性分别测得为81%和3%。在物质平衡试验中,口服给药后,13%的沙奎那韦以原型存在于血浆中,其余是代谢产物;静脉注射后,66%以原型存在于血中,其余以代谢后成分存在。以上结果提示,沙奎那韦经过广泛的首过代谢。

机体对静注沙奎那韦6、36、72毫克后清除率很高,为1.14升/小时/千克(CV12%),略高于肝血流,并为常数。体内存留时间平均为7小时。

沙奎那韦可与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗成人HIV-1感染 。

成人及16岁以上儿童:推荐方案是与核苷类似物联合用药,餐后2小时内服用沙奎那韦600毫克,每天3次。联合使用的抗逆转录病毒药物的剂量参考处方手册。与其他蛋白酶抑制剂合用时,沙奎那韦应减量(见【药物相互作用】)。与其他蛋白酶抑制剂一样,强烈推荐按医嘱服药。

联合用药:可能出现与沙奎那韦相关的毒性反应时,应该停用沙奎那韦。不推荐使用少于(600毫克,每日三次)的沙奎那韦。由于其他抗逆转录病毒药物(如利托那韦)可能增加沙奎那韦的血浆浓度,因此联合使用时应减少沙奎那韦的用量(见【药物相互作用】) 。

肝/肾功能受损的患者:轻、中度肝/肾功能受损的患者不需调整剂量。对严重肝/肾功能受损的患者应慎用(见警告)。

本品临床试验的经验与扎西他滨和/或齐多夫定联合用药时,沙奎那韦并不增加或改变这两药的毒性。

临床试验中,患者对本品出现最多的不良事件为腹泻、腹部不适、恶心(包括联合用药中已知的与齐多夫定和扎西他滨相关毒性反应)。

以下列出了在一类关键性研究中出现的不良事件,包括单用本品治疗者(327例)。研究者考虑与沙奎那韦间接相关的不良反应发生率(轻、中、重度)为>2%者如下:

皮肤及其附属物:皮疹(5%)、瘙痒(3%)。

中枢和外周神经系统:头痛(8%)、周围神经病(8%)、四肢麻木 。

哺乳期妇女,对本药过敏者,严重肝损害禁用 。

1、常与利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、利福布丁、地拉韦啶、奈韦拉平、CYP3A4酶底物联合应用治疗HIV感染。与西地那非、核苷逆转录酶抑制剂、匹莫齐特合用,会导致重度心律失常、神经或其它毒性。降低雌激素的作用,需改用或增加其它避孕措施。增加地高辛和maraviroc的血浓度。降低美沙酮的血浓度。与氟康唑、雷尼替丁或埃索美拉唑合用,本药血浓度降低 。

2、严重药物相互作用:与阿司咪唑、特非那定、麦角衍生物、西沙必利、咪达唑仑或三唑仑合用,会导致严重的副作用如心律失常。利福平与沙奎那韦或利托那韦合用,会引发严重肝毒性。与HMG-辅酶A还原酶抑制剂(经CYP3A4代谢)合用,发生肌病的风险增加 。

3、对实验室检查结果的影响:导致实验室结果异常,如肝酶和胆红素升高,肌酸磷酸激酶和血脂升高 。

4、与食物的相互作用:服食圣约翰草会导致本药血浓度降低,疗效减弱,增加发生耐药的风险。

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